Para peneliti Mayo Clinic telah mengidentifikasi bagaimana tumor paru-paru mengubah mekanisme pertahanan kekebalan tubuh normal menjadi perisai bagi kanker, yang membantu menjelaskan mengapa banyak pasien tidak mendapatkan manfaat dari imunoterapi. Penelitian ini mengungkapkan target obat baru yang menjanjikan yang dapat membuat perawatan ini lebih efektif.
Sebuah tim dari Mayo Clinic telah mengungkap cara tersembunyi tumor paru-paru melumpuhkan pertahanan tubuh, membantu menjelaskan mengapa banyak pasien tidak mendapatkan manfaat dari imunoterapi dan mengungkapkan target baru yang menjanjikan untuk meningkatkan pengobatan tersebut.
Penelitian, diterbitkan dalam jurnal Penelitian Imunologi Kanker, menunjukkan bahwa tumor paru-paru dapat membajak sekelompok sel imun yang disebut sel T regulator dan mengubahnya dari penjaga perdamaian menjadi pelindung kanker.
Sel T regulator biasanya bertindak sebagai rem pada sistem kekebalan tubuh, mencegahnya menjadi terlalu aktif dan merusak jaringan sehat. Pada kanker paru-paru, para peneliti Mayo Clinic dan kolaborator mereka menemukan bahwa sel-sel yang sama ini dapat diubah fungsinya di dalam tumor untuk menekan serangan kekebalan yang justru dirancang untuk dilancarkan oleh imunoterapi.
“Yang kita lihat adalah tumor memanfaatkan mekanisme keamanan imun normal dan mengubahnya menjadi keuntungan bagi dirinya sendiri,” kata penulis senior Henrique Borges da Silva, seorang ahli imunologi di Mayo Clinic di Arizona, dalam siaran pers. “Sel-sel yang biasanya mencegah kerusakan imun justru melindungi tumor.”
Kanker paru-paru adalah penyebab utama kematian terkait kanker di seluruh dunia. Obat imunoterapi, yang membantu sistem kekebalan tubuh mengenali dan menyerang tumor, telah meningkatkan angka harapan hidup bagi sebagian orang dengan penyakit stadium lanjut. Namun, banyak pasien yang tidak merespons atau akhirnya berhenti merespons, dan para peneliti telah berlomba untuk memahami alasannya.
Untuk menyelidiki pertanyaan itu, tim menganalisis data pasien dari kanker paru-paru non-sel kecil, bentuk penyakit yang paling umum. Mereka berfokus pada sel T regulator yang telah menginfiltrasi tumor paru-paru dan mencari petunjuk molekuler yang mungkin menjelaskan perilakunya.
Mereka menemukan bahwa sel T regulator ini mengekspresikan reseptor yang disebut P2RX7 dalam kadar tinggi. Pasien yang sel T regulatornya yang menginfiltrasi tumor memiliki kadar P2RX7 yang lebih tinggi cenderung memiliki hasil kelangsungan hidup yang lebih buruk.
P2RX7 bertindak sebagai sensor untuk ATP, molekul yang digunakan sel untuk energi dan yang dilepaskan dalam jumlah besar oleh sel yang stres atau sekarat. Tumor sering kali dipenuhi ATP, menciptakan lingkungan kimia yang dapat membentuk perilaku sel imun.
Dalam penelitian ini, ketika sel T regulator mendeteksi ATP melalui P2RX7, sel-sel tersebut terakumulasi di dalam tumor paru-paru dan menjadi lebih efektif dalam menonaktifkan sel-sel imun lain yang seharusnya menyerang kanker. Alih-alih membantu tubuh, mereka justru membantu tumor.
Para peneliti kemudian bertanya apa yang akan terjadi jika mereka menghilangkan P2RX7 dari sel T regulator. Dalam model eksperimental, tumor paru-paru tumbuh lebih lambat ketika sel T regulator kekurangan reseptor ini. Tanpa P2RX7, cengkeraman penekan pada sistem kekebalan tubuh mengendur.
Sel-sel imun yang khusus membunuh sel kanker mampu bergerak ke dalam tumor dengan lebih mudah dan lebih aktif setelah sampai di sana. Tim tersebut juga menemukan bahwa P2RX7 membantu sel T regulator menghasilkan CTLA-4, molekul yang dikenal untuk meredam respons imun. Tanpa P2RX7, sel T regulator kurang mampu menghentikan aktivitas imun di dalam tumor paru-paru.
Pemblokiran P2RX7 memiliki efek penting lainnya: meningkatkan kerja sama antara sel imun dan sel B, sel yang menghasilkan antibodi. Pergeseran itu menyebabkan peningkatan kadar antibodi yang menargetkan tumor dan pembentukan kelompok sel imun yang terorganisir di dalam kanker. Struktur ini, yang terkadang disebut struktur limfoid tersier, telah dikaitkan dalam penelitian lain dengan hasil yang lebih baik pada kanker paru-paru.
Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan bahwa P2RX7 adalah saklar kunci yang membantu mengubah sel T regulator menjadi sekutu kuat tumor. Dengan mematikan saklar tersebut, mungkin dapat melemahkan pertahanan tumor dan memberi imunoterapi peluang yang lebih baik untuk bekerja.
“Jika kita ingin imunoterapi menjangkau lebih banyak pasien, kita harus memahami mengapa imunoterapi gagal,” tambah Borges da Silva. “Studi ini mengidentifikasi salah satu mekanisme yang menghambatnya.”
Untuk mengeksplorasi bagaimana wawasan ini dapat diterjemahkan ke dalam pengobatan, para peneliti menguji obat yang menghambat P2RX7. Dalam model mereka, penghambat tersebut menyebabkan tumor paru-paru yang lebih kecil dan lebih sedikit sel T regulator di dalam lingkungan tumor.
Obat ini belum disetujui untuk pengobatan kanker, dan para peneliti menekankan bahwa studi lebih lanjut diperlukan sebelum pendekatan ini dapat diuji pada pasien. Penelitian selanjutnya perlu menentukan cara terbaik untuk menggabungkan penghambat P2RX7 dengan imunoterapi yang ada, pasien mana yang paling mungkin mendapat manfaat, dan apakah memblokir jalur ini memiliki efek samping pada fungsi kekebalan tubuh normal.
Meskipun demikian, penelitian ini menambah bukti yang semakin banyak bahwa menargetkan penekanan kekebalan di dalam tumor bisa sama pentingnya dengan merangsang serangan kekebalan. Dengan melumpuhkan sel-sel yang melindungi kanker, dokter mungkin dapat memperluas manfaat imunoterapi kepada lebih banyak orang dengan kanker paru-paru.
Penelitian ini menggarisbawahi pergeseran yang lebih luas dalam pengobatan kanker: alih-alih hanya berfokus pada membunuh sel tumor secara langsung, para ilmuwan semakin berupaya untuk merekayasa ulang ekosistem tumor. Bagi pasien dan keluarga yang menghadapi kanker paru-paru, penemuan seperti ini menawarkan gambaran tentang terapi yang lebih tepat dan lebih ampuh di masa mendatang.
Sumber: Mayo Clinic