Sebuah studi baru dari Universitas Jenewa dan NTU Singapura menemukan bahwa menghentikan komunikasi bakteri pada infeksi jantung yang berbahaya justru dapat memperburuk penyakit tersebut. Penelitian ini menantang strategi pengembangan obat utama dan menunjukkan perlunya terapi yang lebih cerdas dan lebih tepat sasaran.
Memblokir cara bakteri "berkomunikasi" satu sama lain telah lama dianggap sebagai cara yang menjanjikan untuk melumpuhkan infeksi berbahaya tanpa memicu resistensi antibiotik. Namun, penelitian baru dari Universitas Jenewa (UNIGE) dan Universitas Teknologi Nanyang, Singapura (NTU Singapura) menunjukkan bahwa, setidaknya untuk infeksi jantung yang serius, membungkam komunikasi bakteri dapat berakibat buruk.
Dalam eksperimen dan sampel pasien yang berfokus pada endokarditis infektif, infeksi yang mengancam jiwa pada lapisan dalam dan katup jantung, para ilmuwan menemukan bahwa mengganggu sinyal bakteri pada patogen dapat meningkatkan efektivitasnya. Enterococcus faecalis dapat menyebabkan terbentuknya biofilm yang lebih besar dan lebih kuat, serta hasil klinis yang lebih buruk.
Penelitian, diterbitkan in Alam KomunikasiHal ini menantang apa yang disebut oleh seorang ahli eksternal, Matthaios Papadimitriou-Olivgeris, sebagai "paradigma yang berlaku bahwa penghambatan quorum sensing selalu bermanfaat dalam infeksi bakteri." Hal ini juga menyoroti betapa kompleksnya perilaku bakteri di dalam tubuh manusia, dan mengapa pendekatan seragam untuk obat anti-infeksi baru mungkin berisiko.
Endokarditis infektif adalah keadaan darurat medis yang seringkali membutuhkan antibiotik intravena selama berminggu-minggu dan terkadang pembedahan untuk memperbaiki atau mengganti katup jantung yang rusak. Bakteri seperti Enterococcus faecalis dapat menempel pada permukaan katup dan membentuk biofilm — komunitas padat dan berlendir yang terkenal sulit ditembus oleh antibiotik dan sel imun.
Untuk mengoordinasikan perilaku kolektif ini, banyak bakteri menggunakan sistem yang disebut quorum sensing. Mereka melepaskan dan mendeteksi sinyal kimia kecil yang memberi tahu mereka berapa banyak tetangga yang berada di dekatnya, kemudian mengaktifkan perilaku kelompok seperti pembentukan biofilm atau produksi toksin setelah mencapai kepadatan kritis.
Karena penginderaan kuorum mengontrol virulensi pada banyak patogen, para pengembang obat telah mengeksplorasi penghambat penginderaan kuorum sebagai cara untuk "melucuti" bakteri tanpa membunuh mereka secara langsung, yang dapat mengurangi tekanan yang mendorong resistensi antibiotik.
Penelitian terbaru dari UNIGE dan Singapore Centre for Environmental Life Sciences and Engineering (SCELSE) dari NTU menunjukkan bahwa, dalam konteks infeksi katup jantung yang disebabkan oleh Enterococcus faecalisStrategi tersebut justru dapat memberikan efek sebaliknya.
Dengan menggunakan perangkat yang meniru aliran darah yang deras di atas katup jantung, dikombinasikan dengan model hewan infeksi jantung, para peneliti menemukan bahwa gaya fisik di dalam jantung sudah mengganggu komunikasi bakteri selama tahap awal infeksi.
“Di permukaan katup jantung, bakteri terpapar aliran darah yang deras,” kata penulis utama Haris Antypas, seorang peneliti senior di SCELSE, dalam siaran pers. “Aliran ini mengganggu sinyal kimia yang digunakan bakteri untuk berkomunikasi, sehingga secara efektif mematikan penginderaan kuorum.”
Seiring perkembangan infeksi, bakteri masuk lebih dalam ke dalam gumpalan jaringan dan mikroba yang dikenal sebagai vegetasi, di mana mereka lebih terlindung dari aliran darah. Dalam lingkungan yang terlindungi ini, penginderaan kuorum biasanya aktif dan bertindak sebagai semacam rem, membatasi pertumbuhan biofilm yang tak terkendali.
Namun ketika tim tersebut mempelajari jenis-jenis Enterococcus faecalis Pada strain yang sama sekali tidak memiliki mekanisme penginderaan kuorum, mereka menemukan bahwa rem alami ini hilang. Pada model hewan, strain ini membentuk biofilm yang lebih besar dan lebih tangguh pada katup jantung, lebih toleran terhadap antibiotik, dan menyebabkan penyakit yang lebih parah.
Para peneliti menelusuri efek ini setidaknya pada dua perubahan biologis. Pertama, bakteri tersebut menghasilkan lebih sedikit protease, yaitu enzim yang memecah protein dan dapat membantu memodifikasi lingkungan sekitarnya. Kedua, mereka mengubah metabolisme mereka sedemikian rupa sehingga memungkinkan mereka untuk memanfaatkan nutrisi dari inang secara lebih efisien, yang memicu pertumbuhan berkelanjutan di dalam jantung.
Untuk melihat apakah fenomena ini berpengaruh pada pasien di dunia nyata, tim tersebut menganalisis Enterococcus faecalis Isolasi dari penderita endokarditis infektif di Amerika Serikat dan Swiss. Hampir setengah dari sampel klinis tersebut tidak memiliki sistem penginderaan kuorum yang berfungsi.
“Ini bukan mutan langka,” tambah Antypas. “Mutan ini umum ditemukan pada pasien, dan data kami menunjukkan bahwa mutan ini dapat secara aktif berkontribusi pada hasil klinis yang lebih buruk.”
Kasus-kasus tersebut dikaitkan dengan bakteremia yang berlangsung lebih lama — bakteri tetap berada di aliran darah meskipun telah diberikan pengobatan antibiotik aktif — sebuah tanda infeksi yang membandel dan sulit disembuhkan.
Secara keseluruhan, temuan-temuan tersebut menunjukkan bahwa, setidaknya untuk Enterococcus faecalis Pada endokarditis infektif, menghambat penginderaan kuorum bukanlah pilihan yang aman.
“Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa pada endokarditis infektif, penghambatan quorum sensing justru dapat membahayakan pasien dengan mendorong pertumbuhan biofilm,” tambah penulis senior Kimberly Kline, seorang profesor di Departemen Mikrobiologi dan Kedokteran Molekuler di Fakultas Kedokteran UNIGE dan akademisi tamu di SCELSE. “Memahami kapan dan di mana komunikasi bakteri membantu atau membahayakan pasien akan sangat penting untuk merancang terapi yang lebih cerdas.”
Dalam sebuah komentar independen, Papadimitriou-Olivgeris, seorang dokter senior dan dosen swasta di Layanan Penyakit Menular di Rumah Sakit Universitas Lausanne, menekankan bagaimana pekerjaan tersebut mempersulit upaya pengembangan obat saat ini.
"Dalam Enterococcus faecalis endokarditis infektif, tidak adanya Regulator sistem Enterococcus faecalis (FSR) Sistem penginderaan kuorum menyebabkan peningkatan pembentukan biofilm, adaptasi metabolisme, dan peningkatan toleransi antibiotik, yang mengakibatkan bakteremia berkepanjangan pada pasien, efek yang juga terulang pada strain eksperimental dengan target tertentu. fsr penghapusan,” katanya dalam siaran pers..
"Meskipun penghambatan quorum-sensing secara aktif diupayakan sebagai strategi anti-virulensi untuk beberapa patogen, hasil ini menggarisbawahi perlunya kehati-hatian ketika mempertimbangkan pendekatan anti-quorum-sensing pada E. faecali"Seperti halnya endokarditis infektif, di mana intervensi semacam itu secara paradoks dapat memperburuk hasil penyakit," tambahnya.
Bagi mahasiswa dan ilmuwan muda, penelitian ini merupakan pengingat bahwa sistem biologis seringkali berperilaku berbeda di dalam tubuh dibandingkan di dalam cawan petri. Strategi yang tampak menjanjikan pada satu patogen atau satu jenis infeksi dapat berbahaya pada patogen atau infeksi lainnya.
Penelitian ini juga menggarisbawahi pentingnya konteks dalam merancang generasi terapi anti-infeksi berikutnya. Alih-alih berasumsi bahwa memblokir komunikasi bakteri selalu bermanfaat, para peneliti perlu memetakan kapan penginderaan kuorum menahan penyakit dan kapan justru mendorongnya.
Studi di masa mendatang kemungkinan akan mengeksplorasi bagaimana temuan ini berlaku untuk bakteri dan lokasi infeksi lainnya, dan apakah mungkin untuk menyempurnakan intervensi penginderaan kuorum sehingga membantu inang alih-alih patogen. Bagi pasien dengan endokarditis infektif, harapannya adalah pemahaman yang lebih mendalam tentang perilaku bakteri pada katup jantung pada akhirnya akan mengarah pada pengobatan yang lebih tepat dan lebih efektif.