Para peneliti dari Oregon Health & Science University telah mengidentifikasi kombinasi obat yang dapat membantu penderita leukemia myeloid akut mengatasi resistensi terhadap pengobatan. Dengan menggabungkan obat leukemia standar dengan obat kanker payudara, tim tersebut melihat efek antikanker yang lebih kuat dan tahan lama dalam studi laboratorium dan hewan.
Menurut penelitian baru dari Oregon Health & Science University, obat kanker payudara yang sudah ada di pasaran mungkin dapat membantu salah satu bentuk kanker darah yang paling mematikan ini merespons pengobatan dengan lebih baik.
Dalam cawan petri dan model tikus, para ilmuwan OHSU menemukan bahwa menggabungkan venetoclax, obat standar untuk leukemia myeloid akut (AML), dengan palbociclib, obat kanker payudara, menghasilkan efek anti-leukemia yang lebih kuat dan tahan lama daripada venetoclax saja. Penelitian ini, diterbitkan Dalam jurnal Cell Reports Medicine, disarankan cara baru untuk mengatasi salah satu hambatan terbesar dalam perawatan AML: resistensi obat.
AML adalah salah satu jenis leukemia yang paling umum dan agresif pada orang dewasa. Lebih dari 20,000 warga Amerika didiagnosis setiap tahun, dan meskipun ada kemajuan baru-baru ini, angka harapan hidup jangka panjang tetap rendah.
Venetoclax, yang digunakan bersama dengan obat lain yang disebut azacitidine, dengan cepat menjadi pilihan utama bagi banyak pasien sejak disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan (FDA) pada tahun 2019. Obat ini dapat mengecilkan sel leukemia dan meningkatkan kualitas hidup, terutama bagi lansia yang tidak dapat mentolerir kemoterapi intensif.
Namun, manfaat tersebut seringkali tidak bertahan lama.
“Sayangnya, hampir semua orang pada akhirnya akan mengalami resistensi obat,” kata penulis utama Jeffrey Tyner, seorang profesor biologi sel, perkembangan, dan kanker di Fakultas Kedokteran OHSU dan Institut Kanker Knight, dalam siaran pers. “Rezim ini telah meningkatkan tingkat respons awal dan kualitas hidup, tetapi tingkat kelangsungan hidup lima tahun untuk AML masih hanya sekitar 25% hingga 40%. Kita masih memiliki banyak pekerjaan yang harus dilakukan.”
Untuk mencari pilihan yang lebih baik, tim OHSU menguji 25 kombinasi obat yang berbeda pada lebih dari 300 sampel pasien AML. Mereka mencari obat pendamping yang dapat meningkatkan efektivitas venetoclax dan membantu sel leukemia tetap sensitif terhadap pengobatan.
“Dari 25 kombinasi obat yang diuji, venetoclax ditambah palbociclib adalah yang paling efektif. Hal itu benar-benar memotivasi kami untuk menggali lebih dalam mengapa kombinasi ini bekerja dengan sangat baik — dan mengapa tampaknya dapat mengatasi resistensi yang terlihat pada terapi saat ini,” tambah penulis utama Melissa Stewart, asisten profesor riset di Fakultas Kedokteran OHSU dan Institut Kanker Knight.
Palbociclib adalah jenis terapi target yang dikenal sebagai penghambat CDK4/6. Saat ini, obat ini disetujui untuk jenis kanker payudara tertentu, di mana ia bekerja dengan memperlambat kecepatan sel kanker bergerak melalui siklus sel dan membelah diri.
Gagasan menggunakan obat kanker payudara pada leukemia mungkin terdengar mengejutkan, tetapi para peneliti mengatakan hal itu mencerminkan pemahaman yang semakin berkembang bahwa berbagai jenis kanker dapat memiliki titik lemah biologis yang sama.
“Beberapa orang mungkin bertanya mengapa obat kanker payudara bisa bekerja pada AML,” tambah Tyner. “Tetapi biologi dapat sama di antara berbagai jenis kanker yang sangat berbeda. Ini adalah contoh bagus mengapa penting untuk tetap berpikiran terbuka dan mengikuti data ke mana pun arahnya.”
Eksperimen tim menunjukkan bahwa ketika sel AML terpapar venetoclax saja, sel-sel tersebut mencoba beradaptasi dengan meningkatkan produksi protein. Pergeseran cara sel membuat protein tersebut tampaknya membantu mereka bertahan hidup dan akhirnya melawan obat tersebut.
Penambahan palbociclib memblokir strategi bertahan hidup ini. Dengan mengganggu siklus sel dan mekanisme yang mengontrol produksi protein, palbociclib membantu menghentikan berbagai jalur yang digunakan sel leukemia untuk menghindari venetoclax.
“Sampel pasien yang menunjukkan respons kuat terhadap kombinasi tersebut memperlihatkan penurunan regulasi gen yang terlibat dalam sintesis protein secara jelas,” tambah Stewart. “Ini adalah petunjuk penting.”
Untuk menyelidiki biologi lebih lanjut, para peneliti menggunakan skrining CRISPR di seluruh genom, sebuah alat ampuh yang dapat secara sistematis menonaktifkan gen di seluruh genom. Mereka menemukan bahwa venetoclax saja menjadi lebih efektif ketika gen yang terkait dengan produksi protein hilang. Namun, terapi kombinasi tidak bergantung pada kerentanan yang sama, menunjukkan bahwa kedua obat tersebut bekerja bersama untuk menutup beberapa jalur pelarian sekaligus.
Tim tersebut kemudian beralih ke studi hewan, menggunakan model tikus yang ditanami sel AML manusia yang membawa mutasi genetik yang diketahui membuat venetoclax kurang efektif.
“Dalam model ini, venetoclax saja sama sekali tidak memperpanjang masa hidup — seperti yang kita harapkan berdasarkan genetika,” tambah Stewart. “Tetapi dengan kombinasi tersebut, sebagian besar tikus hidup selama 11 hingga 12 bulan. Bahkan, satu tikus masih hidup ketika penelitian berakhir.”
Hasil praklinis tersebut tidak menjamin manfaat yang sama pada manusia, tetapi memberikan dasar yang kuat untuk beralih ke pengujian klinis, kata para peneliti.
Proyek ini juga memiliki dimensi yang sangat pribadi bagi Stewart.
“Saya adalah penyintas kanker payudara dan pernah dirawat di OHSU, jadi saya tahu bagaimana rasanya menjadi pasien kanker,” katanya. “Harapan yang dapat diberikan oleh penelitian dan uji klinis—itulah yang memotivasi saya. Bekerja di bidang AML memberi saya cara untuk berkontribusi.”
Studi baru ini didasarkan pada studi nasional. Kalahkan AML 1.0 Program tersebut merupakan upaya besar yang bertujuan untuk mengubah pengobatan AML dengan mencocokkan pasien dengan terapi berdasarkan karakteristik genetik dan molekuler penyakit mereka. Tyner, salah satu pemimpin inisiatif tersebut, mengatakan bahwa kombinasi venetoclax–palbociclib muncul dari data tersebut.
“Kombinasi ini dinominasikan dari data Beat AML, dan Dr. Stewart memvalidasi prediksi tersebut, menunjukkan tidak hanya bahwa itu berhasil, tetapi juga alasannya,” tambah Tyner.
Karena palbociclib dan beberapa inhibitor CDK4/6 serupa telah disetujui untuk pengobatan kanker payudara, profil keamanannya sudah diketahui, yang terkadang dapat mempercepat proses uji klinis di lingkungan baru. Menurut Stewart, tim tersebut sudah menjajaki obat lain dalam kelas yang sama untuk memperluas pilihan pengobatan di masa depan bagi pasien.
Para peneliti menekankan bahwa kombinasi venetoclax–palbociclib belum diuji pada penderita AML, dan pasien tidak boleh mengharapkan perubahan langsung pada perawatan standar. Setiap rejimen baru perlu melalui uji klinis yang dirancang dengan cermat untuk menilai keamanan, dosis, dan efektivitasnya.
Meskipun demikian, tim tetap optimis dengan apa yang ditunjukkan oleh data awal.
“Kami belum mengujinya pada pasien, tetapi berdasarkan semua yang telah kami lihat, prediksi kami adalah bahwa kombinasi ini akan mengurangi sebagian besar mekanisme resistensi yang diketahui terhadap terapi standar saat ini,” tambah Tyner. “Mewujudkannya secara klinis membutuhkan kerja keras, tetapi justru itulah alasan kami melakukan apa yang kami lakukan.”
Jika uji coba di masa mendatang mengkonfirmasi temuan ini, pendekatan tersebut dapat menawarkan harapan baru bagi orang-orang yang menghadapi kanker yang sering kambuh meskipun telah menjalani pengobatan awal. Secara lebih luas, studi ini menyoroti bagaimana memikirkan kembali obat-obatan yang sudah ada dan melihat berbagai jenis kanker dapat mengungkap strategi tak terduga untuk melawan beberapa penyakit yang paling sulit diobati.