Para ilmuwan UCLA telah menemukan cara untuk memberi makan sel-sel imun penangkal kanker dengan bahan bakar yang tidak dapat dicuri oleh tumor. Strategi ini dapat membantu terapi CAR-T generasi berikutnya dan terapi sel T lainnya bekerja lebih baik melawan tumor padat yang sulit diobati.
Selama bertahun-tahun, salah satu frustrasi terbesar dalam imunoterapi kanker adalah menyaksikan sel-sel imun yang kuat melemah saat memasuki tumor padat dan kehabisan energi. Kini, para peneliti UCLA mengatakan mereka telah menemukan cara untuk menjaga agar sel-sel tersebut tetap mendapatkan pasokan gula yang tidak dapat disentuh oleh tumor.
Dalam studi praklinis, tim tersebut merekayasa sel T, termasuk sel CAR-T, untuk memanfaatkan sumber energi alternatif dan tetap aktif dalam lingkungan yang keras dan kekurangan nutrisi di dalam tumor padat. Penelitian ini, diterbitkan dalam jurnal SelHal ini menunjukkan potensi cara baru untuk membuat imunoterapi lebih efektif melawan kanker seperti kanker paru-paru, payudara, dan kolorektal.
Tumor padat terkenal karena kemampuannya bersaing dengan sel imun untuk mendapatkan nutrisi. Sel kanker mengonsumsi glukosa dengan kecepatan tinggi, menciptakan lingkungan mikro di mana bahkan sel T yang agresif pun menjadi kelelahan secara fungsional dan, akibatnya, kekurangan bahan bakar.
Penulis senior Manish Butte, Profesor E. Richard Stiehm bidang Alergi, Imunologi, dan Reumatologi Anak di UCLA dan anggota Pusat Kanker Komprehensif UCLA Health Jonsson, menjelaskan perebutan nutrisi tersebut.
“Masalah pada tumor padat adalah sistem kekebalan tubuh mencoba melawan kanker, tetapi sel-sel tumor menghabiskan nutrisi penting glukosa dari lingkungannya,” katanya dalam siaran pers. “Hal ini menyebabkan sel-sel T yang muncul untuk menyerang kekurangan glukosa untuk menghasilkan sitokin dan membunuh sel tumor. Keseimbangan antara sel-sel tumor yang memakan glukosa dan sel-sel T yang kekurangan glukosa adalah alasan utama mengapa tumor menyebar dan lolos dari serangan kekebalan tubuh.”
Untuk mengatasi masalah itu, tim UCLA mencari bahan bakar yang dapat digunakan sel T tetapi tidak dapat digunakan sel tumor. Mereka menemukan selobiosa, gula alami yang berasal dari serat tumbuhan, atau selulosa. Selobiosa dianggap aman oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) dan sudah ditambahkan ke produk-produk seperti susu formula bayi, minuman, permen, dan lapisan gula.
Sel manusia, termasuk sel kanker, biasanya tidak dapat menguraikan selobiosa. Tetapi beberapa mikroba dan jamur dapat melakukannya. Para peneliti meminjam trik mikroba tersebut.
Dengan melengkapi sel T dengan dua protein yang berasal dari jamur, mereka memungkinkan sel imun untuk mengimpor selobiosa dan mengubahnya menjadi glukosa di dalam sel. Dengan kata lain, sel T memperoleh jalur bahan bakar pribadi yang tidak dapat dimanfaatkan oleh tumor.
Tim tersebut pertama kali menguji sel T hasil rekayasa ini dalam sistem laboratorium yang dirancang untuk meniru kondisi kekurangan nutrisi di dalam tumor padat, di mana kadar glukosa dapat turun hingga sebagian kecil dari yang ditemukan di jaringan sehat. Dalam kondisi yang penuh tekanan tersebut, sel T yang tidak dimodifikasi dengan cepat kehilangan fungsinya. Mereka berhenti membelah, menghasilkan lebih sedikit molekul pemberi sinyal penangkal kanker yang disebut sitokin, dan menjadi kurang efektif dalam membunuh sel tumor.
Sel T yang dimodifikasi menceritakan kisah yang berbeda. Dengan diberi makan selobiosa, sel-sel tersebut tetap hidup, terus berproliferasi, menghasilkan sitokin penting seperti interferon gamma dan faktor nekrosis tumor, dan mempertahankan kemampuan membunuh tumor bahkan ketika glukosa eksternal langka.
“Kami menunjukkan tidak hanya bahwa glukosa dapat menjadi komponen pembatas dari respons anti-tumor yang efektif, tetapi kami juga dapat merancang strategi untuk melewati tarik-menarik metabolisme dan memberikan nutrisi bernilai tinggi kepada sel T yang direkayasa dengan sistem pemrosesan metabolisme milik kami,” tambah penulis pertama Matthew Miller, mantan mahasiswa doktoral di laboratorium Butte dan sekarang menjadi peneliti pascadoktoral di Salk Institute.
Selanjutnya, para peneliti beralih ke model tikus untuk kanker padat. Tikus menerima sel T yang ditargetkan pada tumor yang telah direkayasa untuk memetabolisme selobiosa, bersamaan dengan akses ke gula tersebut. Dibandingkan dengan hewan yang diobati dengan sel T standar, hewan yang diberi sel yang dimodifikasi menunjukkan pertumbuhan tumor yang lebih lambat dan hidup jauh lebih lama. Dalam beberapa kasus, tumor mengalami regresi total.
Ketika tim tersebut memeriksa sel-sel imun di dalam tumor, mereka menemukan bahwa sel T yang direkayasa lebih aktif dan berproliferasi lebih banyak, dengan lebih sedikit tanda kelelahan — suatu kondisi disfungsi yang sering membatasi respons imun pada kanker.
Strategi ini juga menunjukkan hasil yang menjanjikan ketika diterapkan pada sel CAR-T manusia, suatu bentuk terapi sel T hasil rekayasa genetika yang sudah digunakan untuk mengobati kanker darah tertentu seperti leukemia dan limfoma. Terapi CAR-T mengalami kesulitan dalam pengobatan tumor padat sebagian karena lingkungan metabolisme yang keras.
Dalam kondisi laboratorium dengan kadar glukosa rendah yang mirip dengan kondisi di dalam tumor padat, sel CAR-T standar kehilangan viabilitas dan berhenti memproduksi sitokin. Namun, ketika sel CAR-T diberi akses ke selobiosa dan direkayasa untuk menggunakannya, kelangsungan hidup, proliferasi, produksi sitokin, dan kemampuan membunuh tumornya pulih. Pada model tikus, sel CAR-T yang dimodifikasi ini lebih aktif di dalam tumor dan menunjukkan kecenderungan yang kuat terhadap pengendalian tumor yang lebih baik.
Butte mencatat bahwa cara sel hasil rekayasa genetika berperilaku di bawah tekanan nutrisi ekstrem merupakan sinyal kunci bahwa ide tersebut dapat diterapkan secara luas.
“Kelangsungan hidup sel T pada kadar glukosa minimal merupakan petunjuk besar bahwa ini akan berhasil,” katanya. “Kami melihat bahwa ketika glukosa langka, sel T yang dimodifikasi menggunakan selobiosa untuk memberi daya pada semua jalur energi inti yang biasanya mereka gunakan glukosa. Metabolisme mereka tampak sehat dan normal, tidak kekurangan nutrisi. Secara keseluruhan, hasil penelitian menunjukkan bahwa menyediakan sel imun dengan sumber bahan bakar eksklusif yang tahan tumor meningkatkan kebugaran metabolik dan aktivitas anti-tumor mereka pada tumor padat.”
Di luar eksperimen spesifik, para peneliti melihat implikasi yang luas. Di seluruh dunia, lebih dari 500 uji klinis sedang menguji sel CAR-T terhadap tumor padat, dan banyak dari upaya tersebut menghadapi hambatan yang sama yaitu kelelahan sel T dan kegagalan di lingkungan mikro tumor.
Karena strategi UCLA hanya melibatkan penambahan dua gen dan penyediaan gula yang sudah banyak digunakan dalam produk makanan, tim tersebut percaya bahwa strategi ini dapat diintegrasikan ke dalam banyak terapi sel T yang sudah ada.
“Metode kami berpotensi memberikan manfaat bagi hampir semua terapi berbasis sel T yang sedang dikembangkan untuk tumor padat,” tambah Butte. “Itulah yang paling menarik, yaitu penerapannya yang luas. Kami dapat membantu banyak upaya yang sudah berjalan.”
Penelitian ini masih dalam tahap praklinis, dan diperlukan lebih banyak riset sebelum pendekatan ini dapat diuji pada manusia. Studi di masa mendatang kemungkinan akan berfokus pada keamanan, dosis optimal dan pemberian selobiosa, serta cara terbaik untuk mengintegrasikan peningkatan metabolisme ke dalam berbagai terapi sel T.
Jika langkah-langkah tersebut berjalan dengan baik, konsep memberikan sel imun sumber bahan bakar terlindungi mereka sendiri dapat menjadi alat baru yang ampuh dalam upaya membuat imunoterapi bekerja untuk lebih banyak pasien dengan tumor padat — tidak hanya pada kanker darah, tetapi juga pada beberapa kanker yang paling umum dan mematikan di seluruh dunia.
Sumber: Kesehatan UCLA