Para peneliti dari Northwestern University telah merancang "pengumpul sampah" polimer yang menangkap protein kanker yang paling membandel dan menyeretnya ke tempat sampah sel. Pendekatan ini menghentikan pertumbuhan tumor pada tikus dan dapat membuka pintu bagi pengobatan baru untuk kanker yang selama ini dianggap tidak dapat diobati dengan obat.
Selama beberapa dekade, beberapa protein paling berbahaya dalam kanker dianggap terlalu sulit untuk ditargetkan dengan obat-obatan. Kini, para ilmuwan Universitas Northwestern telah menemukan cara untuk berhenti melawan protein-protein tersebut secara langsung dan malah mengirimkannya langsung ke tempat sampah seluler.
Dalam sebuah studi baru, para peneliti merekayasa polimer mirip protein, atau PLP, yang menempel pada protein pemicu kanker dan mengantarkannya ke mekanisme pembuangan limbah sel. Setelah sampai di sana, protein tersebut dipecah dan dibersihkan, memicu kematian sel kanker dan memperlambat pertumbuhan tumor dalam uji coba awal.
Pekerjaan, diterbitkan in Alam Komunikasi, menargetkan dua penyebab kanker yang paling terkenal: MYC dan KRAS. Protein-protein ini membantu mendorong pertumbuhan yang tidak terkontrol pada banyak jenis tumor dan telah lama membuat frustrasi para pengembang obat.
“MYC dan KRAS mendorong sebagian besar kanker pada manusia — seringkali yang agresif — dan obat-obatan yang efektif untuk mengatasinya sangat terbatas,” kata pemimpin studi Nathan Gianneschi, seorang profesor kimia, ilmu material dan teknik, teknik biomedis dan farmakologi di Northwestern, dalam siaran pers.
Sebagian besar obat kanker modern mencoba memblokir aktivitas protein dengan masuk ke dalam kantong yang tepat di permukaannya, seperti kunci dalam gembok. Namun, banyak protein pendorong kanker, termasuk MYC dan KRAS, bersifat fleksibel atau tidak teratur dan tidak memiliki kantong yang jelas. Hal ini membuat obat molekul kecil atau antibodi tradisional sangat sulit untuk mendapatkan "pegangan" yang cukup baik, untuk mengikat dan menonaktifkannya. Target-target ini sering digambarkan sebagai "tidak dapat diobati".
Tim Northwestern mengambil pendekatan yang berbeda. Alih-alih mencoba merusak kunci, mereka membangun sistem untuk membuang seluruh kunci tersebut.
PLP mereka, dan kelas spesifiknya yang disebut HYDRAC (HYbrid DegRAding Copolymers), adalah rantai panjang dan fleksibel yang dihiasi dengan berbagai bagian fungsional. Beberapa bagian berupa fragmen protein pendek, atau peptida, yang mengenali dan mengikat protein target seperti MYC atau KRAS. Bagian lain bertindak sebagai sinyal yang memanggil mesin degradasi protein alami sel.
Strategi ini memanfaatkan sistem kontrol kualitas yang sudah digunakan setiap sel untuk menemukan dan menghancurkan protein yang sudah tua, rusak, atau tidak dibutuhkan. HYDRAC pada dasarnya membajak sistem tersebut dan mengarahkannya ke protein penyebab penyakit.
Gianneschi menjelaskan desain tersebut dengan istilah yang sederhana.
“Setiap PLP pada dasarnya memiliki dua tangan,” katanya. “Satu tangan mengambil protein, dan tangan lainnya mengambil 'tempat sampah' sel. Ini benar-benar seperti mengambil sepotong sampah dari tanah, mengambil keranjang sampah, dan menempatkannya berdekatan.”
Dengan menggabungkan protein target dan mekanisme degradasi, polimer memastikan bahwa protein tersebut ditandai dan diuraikan. Karena seluruh protein dihilangkan, pendekatan ini tidak bergantung pada pemblokiran satu situs atau mutasi tunggal.
Dalam percobaan kultur sel, HYDRAC yang dirancang untuk mengenali MYC secara selektif mendegradasi protein tersebut dalam sel kanker. Saat kadar MYC menurun, gen yang dikendalikan oleh MYC berhenti berfungsi dan sel kanker mati. Pada model tikus dengan tumor yang dikendalikan oleh MYC, HYDRAC yang menargetkan MYC terakumulasi dalam tumor, mengurangi proliferasi sel kanker dan menghentikan pertumbuhan tumor, tanpa efek samping signifikan yang dilaporkan dalam penelitian ini.
Untuk menunjukkan bahwa platform tersebut fleksibel, tim kemudian memprogram ulang polimer untuk menargetkan KRAS, pendorong kanker terkenal lainnya yang ditemukan pada sekitar seperempat kanker manusia, termasuk banyak tumor pankreas dan kolorektal. Meskipun beberapa obat molekul kecil baru-baru ini telah disetujui untuk mutasi KRAS tertentu, obat-obatan tersebut hanya bekerja untuk sebagian kecil pasien dan seringkali berhenti bekerja seiring evolusi tumor.
“Dalam beberapa tahun terakhir, para peneliti telah mengembangkan obat molekul kecil yang menargetkan mutasi KRAS spesifik,” tambah Gianneschi. “Dalam banyak kasus, pasien menjadi resisten terhadap obat-obatan tersebut karena kanker bermutasi untuk melawan pengobatan. Itu karena sel kanker bekerja sangat keras untuk menghindari terapi, terutama ketika mereka menyerang target protein yang menjadi inti dari kelangsungan hidup tumor.”
Dalam uji laboratorium, HYDRAC yang menargetkan KRAS berhasil mendegradasi protein KRAS dalam sel kanker, termasuk versi yang membawa mutasi berbeda. Karena polimer ini tidak bergantung pada satu lokasi mutasi tunggal, polimer ini mungkin kurang rentan terhadap resistensi.
“Itulah keunggulan strategi pengurai berbasis polimer multivalen yang telah kami kembangkan,” tambah Gianneschi. “Tidak masalah jika protein bermutasi, protein itu tetap akan dibuang. KRAS dapat secara aktif berubah, melawan dan menolak hingga akhirnya dibuang, tetapi yang perlu kita lakukan hanyalah menghancurkan seluruh protein. Ini adalah cara yang berpotensi ampuh untuk menggagalkan sel yang tidak dapat dengan mudah bermutasi untuk menghindari obat Anda.”
Konsep ini dibangun di atas bidang yang berkembang pesat yang dikenal sebagai degradasi protein bertarget, di mana obat-obatan tidak hanya memblokir protein tetapi juga menandainya untuk dihancurkan. Sebagian besar pendegradasi yang dikembangkan sejauh ini adalah molekul kecil, yang masih kesulitan dengan protein yang tidak teratur dan tanpa kantong pengikat seperti MYC dan KRAS. Dengan menggunakan struktur berbasis polimer yang lebih besar dengan banyak situs pengikatan, tim Northwestern berharap dapat mengatasi keterbatasan tersebut.
Giannesch menekankan bahwa kimia di balik platform tersebut sengaja disederhanakan.
“Kami mengembangkan solusi kimia polimer satu langkah,” katanya. “Polimer peniru protein melibatkan protein yang tidak teratur dan menyatukannya dengan mesin seluler yang mendegradasi protein tersebut. Hal itu belum pernah dilakukan sebelumnya, dan terbukti efektif melawan beberapa target paling menantang dalam biologi kanker.”
Meskipun penelitian saat ini berfokus pada kanker, para peneliti melihat potensi yang lebih luas. Banyak penyakit neurodegeneratif, inflamasi, dan metabolik disebabkan oleh protein berbahaya yang menumpuk atau berperilaku tidak normal di dalam sel. Pada prinsipnya, HYDRAC dapat dirancang ulang untuk mengenali protein-protein tersebut dan membuangnya juga.
“Dengan mendemonstrasikan platform ini dengan dua protein yang sama sekali berbeda dan tidak dapat dijadikan target obat, kami pikir ini mungkin dapat membuka target lain,” tambah Gianneschi. “Ini adalah cara baru untuk memikirkan pengobatan yang ditargetkan. Ini bukan hanya tentang menemukan molekul kecil yang sempurna. Ini tentang merancang sistem yang dapat bekerja dengan sel untuk menghilangkan banyak protein berbahaya yang berbeda secara bersamaan.”
Grove Biopharma, sebuah perusahaan yang merupakan hasil pemisahan dari Northwestern, telah memperoleh lisensi kekayaan intelektual untuk teknologi tersebut dari universitas dan sedang mengembangkannya sebagai bagian dari platform Bionic Biologics, dengan tujuan untuk menuju pengembangan klinis. Gianneschi dan universitas memiliki kepentingan finansial di perusahaan tersebut.
Untuk saat ini, temuan tersebut masih dalam tahap eksperimental, diuji pada sel dan model hewan, bukan pada manusia. Masih banyak pekerjaan yang perlu dilakukan untuk memahami seberapa aman dan efektif polimer ini dalam tubuh manusia, bagaimana cara terbaik untuk memberikannya, dan pasien mana yang paling diuntungkan.
Namun dengan mengubah protein terkuat kanker menjadi sampah seluler, pendekatan ini menawarkan sudut pandang baru pada beberapa masalah tersulit dalam onkologi — dan sekilas gambaran masa depan di mana bahkan target yang "tidak dapat diobati" mungkin tidak lagi berada di luar jangkauan.
Sumber: Northwestern University