Para peneliti dari MIT dan Microsoft membangun model AI yang merancang sensor molekuler untuk mendeteksi enzim yang terkait dengan kanker, berpotensi mengubah tes urine sederhana menjadi sistem peringatan dini untuk puluhan jenis kanker. Penelitian ini juga dapat memandu pengobatan baru dan peta yang lebih luas tentang bagaimana enzim-enzim ini berperilaku dalam penyakit.
Mendeteksi kanker saat pertama kali muncul, jauh sebelum gejalanya terlihat, dapat menyelamatkan banyak nyawa. Sebuah studi baru dari MIT dan Microsoft menunjukkan bahwa kecerdasan buatan dapat membantu membuat deteksi dini semacam itu semudah melakukan tes urine di rumah.
Tim peneliti telah menciptakan sistem AI yang merancang sensor molekuler kecil yang mampu mendeteksi enzim yang aktif secara abnormal dalam sel kanker. Enzim-enzim ini, yang disebut protease, membantu tumor tumbuh dan menyebar dengan memotong protein di jaringan sekitarnya.
Dengan merekayasa nanopartikel yang dilapisi dengan fragmen protein atau peptida yang dirancang khusus, para ilmuwan dapat mengubah aktivitas enzim tersembunyi itu menjadi sinyal yang jelas yang muncul dalam urin. Di masa depan, sinyal itu dapat dibaca pada strip kertas yang mirip dengan alat tes kehamilan di rumah.
Menurut Sangeeta Bhatia, seorang ahli bioteknologi dari MIT, tujuan tim ini adalah untuk menemukan kanker ketika masih berukuran kecil dan lebih mudah diobati.
“Kami berfokus pada deteksi ultra-sensitif pada penyakit seperti stadium awal kanker, ketika beban tumor masih kecil, atau pada tahap awal kekambuhan setelah operasi,” katanya dalam siaran pers.
Bhatia, Profesor John dan Dorothy Wilson bidang Ilmu Kesehatan dan Teknologi serta Teknik Elektro dan Ilmu Komputer di MIT, dan anggota Institut Koch untuk Penelitian Kanker Integratif MIT dan Institut untuk Teknik dan Sains Kedokteran (IMES), memimpin pekerjaan ini bersama Ava Amini, seorang peneliti utama di Microsoft Research dan alumni MIT.
Penelitian ini diterbitkan dalam jurnal Nature Communications.
Mengubah senjata kanker menjadi mercusuar.
Lebih dari satu dekade lalu, laboratorium Bhatia mengusulkan penggunaan aktivitas protease sebagai tanda peringatan dini untuk kanker. Genom manusia mengkode ratusan enzim ini, yang dapat memotong protein lain, termasuk kolagen dan komponen struktural lainnya yang membantu menyatukan jaringan.
Sel kanker sering kali membajak protease untuk melepaskan diri dari lokasi asalnya dan menyerang jaringan di sekitarnya atau menyebar ke organ yang jauh. Hal itu menjadikan aktivitas protease sebagai penanda yang menjanjikan untuk penyakit yang sulit dideteksi dengan cara lain.
Kelompok Bhatia sebelumnya menunjukkan bahwa nanopartikel yang dilapisi dengan peptida pilihan khusus dapat bertindak sebagai sensor. Ketika partikel-partikel ini tertelan atau terhirup dan beredar ke seluruh tubuh, protease yang terkait dengan kanker akan memotong peptida tersebut. Fragmen yang dihasilkan kemudian disaring ke dalam urin, di mana fragmen tersebut dapat dideteksi.
“Kami telah mengembangkan gagasan bahwa jika Anda dapat membuat sensor dari protease ini dan menggabungkannya, maka Anda dapat menemukan tanda-tanda di mana protease ini aktif dalam penyakit. Dan karena pemecahan peptida adalah proses enzimatik, hal itu benar-benar dapat memperkuat sinyal,” tambah Bhatia.
Dengan menggunakan rangkaian berbagai sensor peptida yang berbeda, tim tersebut telah menunjukkan tanda diagnostik untuk kanker paru-paru, ovarium, dan usus besar pada model hewan. Namun ada kendalanya: peptida tersebut dipilih sebagian besar melalui uji coba dan kesalahan, dan banyak di antaranya dapat dipotong oleh lebih dari satu protease. Hal itu menyulitkan untuk menghubungkan sinyal tertentu dengan enzim spesifik.
Mengapa AI mengubah permainan?
Merancang peptida yang sangat sensitif dan sangat spesifik terhadap satu protease merupakan masalah penelitian yang sangat besar. Peptida pendek dengan 10 asam amino dapat disusun dalam sekitar 10 triliun cara yang berbeda. Menguji kemungkinan-kemungkinan tersebut satu per satu di laboratorium adalah hal yang mustahil.
Untuk mengatasi hal ini, para peneliti membangun sistem AI bernama CleaveNet. Sistem ini menggunakan jenis model bahasa protein, yang terinspirasi oleh gagasan yang sama di balik model bahasa besar untuk teks, untuk memprediksi urutan asam amino mana yang kemungkinan akan dipotong oleh protease tertentu dan seberapa efisien pemotongan tersebut akan terjadi.
Tim tersebut melatih CleaveNet menggunakan data yang tersedia untuk umum yang menjelaskan sekitar 20,000 peptida dan bagaimana mereka berinteraksi dengan keluarga protease yang dikenal sebagai matriks metaloproteinase, atau MMP. Satu model menghasilkan urutan peptida kandidat yang kemungkinan akan dipotong; model kedua memprediksi seberapa efisien protease tertentu akan memotong setiap kandidat.
Pengguna dapat memasukkan tujuan desain ke CleaveNet, seperti memaksimalkan seberapa kuat suatu peptida merespons satu protease sambil meminimalkan responsnya terhadap protease lain. Sistem kemudian akan mengusulkan urutan peptida yang sesuai dengan kriteria tersebut, sehingga secara dramatis mempersempit apa yang perlu diuji di laboratorium.
Pendekatan komputasi ini memungkinkan tim untuk menyempurnakan kinerja sensor mereka.
“Jika kita mengetahui bahwa protease tertentu benar-benar kunci untuk kanker tertentu, dan kita dapat mengoptimalkan sensor agar sangat sensitif dan spesifik terhadap protease tersebut, maka itu memberi kita sinyal diagnostik yang bagus,” kata Amini dalam siaran pers. “Kita dapat memanfaatkan kekuatan komputasi untuk mencoba mengoptimalkan secara spesifik metrik efisiensi dan selektivitas ini.”
Menguji CleaveNet
Untuk menunjukkan kemampuan CleaveNet, para peneliti memfokuskan perhatian pada protease yang disebut MMP13. Sel kanker menggunakan MMP13 untuk memotong kolagen, membantu mereka menyerang jaringan di sekitarnya dan bermetastasis.
Ketika tim meminta CleaveNet untuk mendesain peptida yang akan dipotong secara efisien dan selektif oleh MMP13, model tersebut mengusulkan urutan yang belum pernah muncul dalam data pelatihannya. Dalam percobaan, peptida yang dirancang AI tersebut ternyata sangat efisien dan sangat selektif untuk MMP13.
Ini adalah momen penting bagi proyek tersebut.
“Ketika kami mengatur model untuk menghasilkan urutan yang efisien dan selektif untuk MMP13, model tersebut justru menghasilkan peptida yang belum pernah diamati dalam pelatihan, dan ternyata urutan baru ini memang efisien dan selektif,” tambah penulis utama bersama Carmen Martin-Alonso, seorang ilmuwan pendiri di Amplifyer Bio. “Itu sangat menarik untuk dilihat.”
Memiliki peptida yang lebih selektif dapat mempertajam daya diagnostik sistem sensor. Alih-alih bergantung pada panel peptida yang besar dan tumpang tindih, dokter suatu hari nanti mungkin dapat menggunakan kumpulan peptida yang lebih kecil yang disesuaikan dengan protease terpenting untuk jenis kanker tertentu. Hal itu dapat membantu mengidentifikasi biomarker baru, memperjelas jalur biologis mana yang aktif dalam tumor, dan memandu terapi yang lebih tepat sasaran.
Menuju tes di rumah dan perawatan yang lebih cerdas
Laboratorium Bhatia merupakan bagian dari proyek federal ARPA-H yang bertujuan untuk mengubah teknologi ini menjadi alat diagnostik rumahan yang berpotensi mendeteksi dan membedakan hingga 30 jenis kanker pada tahap awal. Idenya adalah membaca pola aktivitas protease dari tes urin sederhana, menggunakan sensor yang merespons tidak hanya MMP tetapi juga keluarga enzim lain seperti protease serin dan sistein.
Selain untuk diagnostik, peptida yang dirancang oleh CleaveNet dapat diintegrasikan ke dalam pengobatan kanker. Misalnya, obat dapat dihubungkan ke antibodi melalui penghubung peptida yang hanya dipotong oleh protease di lingkungan tumor. Hal itu akan menjaga obat tetap tidak aktif di jaringan sehat dan melepaskannya di tempat yang paling dibutuhkan, berpotensi meningkatkan efektivitas dan mengurangi efek samping.
Para peneliti juga membayangkan manfaat ilmiah yang lebih luas. Dengan menggabungkan sensor yang dirancang AI dengan eksperimen skala besar di berbagai jenis kanker, mereka berharap dapat membangun "atlas aktivitas protease" komprehensif yang memetakan bagaimana enzim-enzim ini berperilaku dalam berbagai penyakit. Sumber daya seperti itu dapat mempercepat penelitian dasar dalam biologi kanker dan membantu menyempurnakan model AI di masa depan untuk desain peptida dan obat-obatan.
Untuk saat ini, pekerjaan tersebut masih dalam tahap penelitian, dan pengujian lebih lanjut akan diperlukan sebelum sensor yang dirancang AI mencapai klinik atau rumah. Namun, studi ini menunjukkan masa depan di mana potongan molekul kecil yang tak terlihat dapat diubah menjadi tanda peringatan dini yang menyelamatkan nyawa.