Para peneliti dari Universitas Michigan telah menemukan cara untuk menggunakan "perekat molekuler" untuk menstabilkan protein penekan tumor dan mengecilkan tumor paru-paru yang resisten terhadap obat pada tikus. Pendekatan ini dapat membantu memperpanjang efektivitas pengobatan yang ada untuk kanker bermutasi KRAS.
Strategi "perekat molekuler" baru dari para ilmuwan Universitas Michigan dapat membantu mengatasi salah satu trik terberat kanker paru-paru: kemampuannya untuk menjadi resisten terhadap pengobatan.
Dalam sebuah penelitian diterbitkan Dalam The Journal of Clinical Investigation, para peneliti mengidentifikasi target protein baru dan mengembangkan obat yang, jika dikombinasikan dengan terapi yang sudah ada, mengecilkan tumor dan menunda resistensi pada model kanker paru-paru non-sel kecil dengan mutasi KRAS.
Kanker paru-paru adalah kanker paling umum kedua dan penyebab utama kematian akibat kanker di Amerika Serikat. Lebih dari 80% kanker paru-paru adalah kanker paru-paru non-sel kecil, dan banyak dari tumor ini membawa mutasi pada gen yang disebut KRAS, yang membantu mengontrol pertumbuhan dan pembelahan sel. Mutasi KRAS ditemukan pada sekitar 30% kasus kanker paru-paru non-sel kecil dan dikaitkan dengan angka harapan hidup yang lebih pendek dan resistensi terhadap terapi.
Dalam beberapa tahun terakhir, obat-obatan baru telah disetujui yang secara langsung menargetkan KRAS pada kanker pankreas, usus besar, dan paru-paru.
“Ada beberapa obat yang disetujui FDA yang menargetkan KRAS pada kanker pankreas, usus besar, dan paru-paru,” kata penulis senior Goutham Narla, Profesor Riset Louis Newburgh bidang Kedokteran Internal dan anggota Rogel Cancer Center, dalam siaran pers. “Meskipun obat-obatan tersebut bekerja dengan baik, sel tumor akan mengembangkan resistensi setelah jangka waktu yang singkat.”
Tim Michigan berupaya memahami mengapa resistensi itu berkembang dan bagaimana mencegahnya.
Alih-alih hanya berfokus pada KRAS itu sendiri, para peneliti beralih ke kompleks protein yang berbeda yang disebut protein fosfatase 2A, atau PP2A. PP2A bertindak sebagai penekan tumor, membantu menghambat perkembangan kanker paru-paru. Kompleks ini terdiri dari tiga protein terpisah yang harus saling melengkapi dengan benar agar kompleks tersebut dapat berfungsi.
Pada banyak jenis kanker, termasuk kanker paru-paru, prostat, dan hati, PP2A tidak tersusun dengan benar. Kerusakan tersebut menghilangkan penghambat penting bagi pertumbuhan tumor. Kelompok peneliti dari Michigan mengajukan pertanyaan sederhana namun penting: jika mereka dapat menstabilkan PP2A dan membantunya tersusun, dapatkah mereka mengembalikan kekuatan PP2A dalam melawan kanker?
Dengan menggunakan lini sel kanker paru-paru non-sel kecil dengan mutasi KRAS, tim tersebut menguji dua obat antikanker yang sudah digunakan pada pasien, adagrasib dan trametinib. Mereka menemukan bahwa obat-obatan ini mengganggu stabilitas PP2A. Gangguan stabilitas tersebut, menurut para peneliti, dapat membantu menjelaskan mengapa tumor yang awalnya merespons pengobatan akhirnya menjadi resisten.
Terobosan terjadi ketika mereka menambahkan senyawa yang disebut RPT04402, yang digambarkan sebagai perekat molekuler. Alih-alih menyerang sel kanker secara langsung, perekat ini membantu menyatukan ketiga bagian PP2A, menstabilkan kompleks tersebut.
Ketika RPT04402 ditambahkan ke sel kanker bersama dengan adagrasib atau trametinib, PP2A tetap utuh dan aktivitas penekan tumornya mulai bekerja. Hasilnya adalah kematian sel kanker di laboratorium.
Tim tersebut kemudian beralih ke model tikus dengan kanker paru-paru non-sel kecil bermutasi KRAS untuk melihat apakah efek yang sama akan berlaku pada organisme hidup. Ternyata iya. Perekat molekuler tersebut menyebabkan tumor menyusut, dan ketika dikombinasikan dengan adagrasib atau trametinib, ia menunda timbulnya resistensi dan memperpanjang efektivitas pengobatan hingga lebih dari 150 hari pada tikus.
Temuan tersebut menunjukkan bahwa memperkuat mekanisme penekan tumor alami tubuh dapat menjadi cara ampuh untuk meningkatkan terapi target yang ada dan membuatnya bekerja lebih lama.
Para peneliti menekankan bahwa pekerjaan mereka sejauh ini dilakukan pada lini sel dan hewan, bukan pada pasien. Mereka juga mencatat bahwa pendekatan ini kemungkinan besar bukanlah solusi yang cocok untuk semua orang dengan kanker paru-paru non-sel kecil. Menurut penelitian tersebut, temuan ini mewakili sebagian kecil kasus dalam penyakit mutasi KRAS.
“Temuan kami mewakili 20-30% dari semua kasus kanker paru-paru sel kecil,” tambah Narla.
Meskipun demikian, potensi dampaknya sangat signifikan. Mutasi KRAS umum terjadi di beberapa jenis kanker utama, dan resistensi terhadap obat-obatan yang ditargetkan tetap menjadi tantangan utama dalam bidang onkologi. Dengan berfokus pada PP2A dan menggunakan perekat molekuler untuk menstabilkannya, tim Michigan telah membuka jalan baru untuk terapi kombinasi yang mungkin dapat mengendalikan tumor untuk jangka waktu yang lebih lama.
Selanjutnya, para peneliti berencana untuk menerapkan strategi ini ke ranah klinis. Mereka bermaksud untuk meluncurkan uji klinis bekerja sama dengan SpringWorks Therapeutics dan Merck untuk menguji apakah kombinasi RPT04402 dengan obat-obatan yang sudah ada dapat memberikan manfaat yang aman bagi pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil bermutasi KRAS.
Mereka juga berharap untuk memperluas pekerjaan mereka di luar kanker paru-paru, dengan mengeksplorasi apakah kombinasi obat yang sama dapat membantu mengobati kanker pankreas dan usus besar bermutasi KRAS, di mana resistensi terhadap terapi target juga merupakan masalah yang mendesak.
Jika uji coba di masa mendatang berhasil, pendekatan perekat molekuler ini dapat menandai perubahan cara dokter berpikir tentang pengobatan kanker: tidak hanya memblokir gen pemicu kanker, tetapi juga memperkuat penekan tumor alami tubuh sehingga terapi tetap efektif lebih lama.
Sumber: Kedokteran Michigan