Para peneliti Columbia telah menciptakan terapi sel generasi berikutnya, yang disebut sel HIT, yang dapat mendeteksi dan menghancurkan tumor padat pada tikus dengan menargetkan penanda kanker yang sulit ditemukan. Penelitian ini dapat membuka babak baru dalam perjuangan melawan beberapa jenis kanker paling mematikan.
Terapi sel imun jenis baru telah membasmi tumor padat agresif pada tikus, meningkatkan harapan untuk pengobatan yang lebih baik terhadap kanker yang telah lama resistan terhadap obat-obatan tercanggih saat ini.
Para peneliti di Inisiatif Rekayasa dan Terapi Sel (CICET) Universitas Columbia telah mengembangkan sel "HIT" ultra-sensitif, yang merupakan kerabat dekat terapi sel CAR-T, yang dapat memburu dan menghancurkan kanker ginjal, pankreas, dan ovarium pada model tikus. Penelitian ini, diterbitkan 26 Februari di jurnal Ilmu, membahas salah satu alasan terbesar mengapa terapi sel mengalami kesulitan melawan tumor padat.
Direktur CICET, Michel Sadelain, yang membantu merintis terapi CAR-T modern untuk kanker darah, mencatat bahwa pendekatan baru ini mengatasi hambatan utama yang selama ini mencegah pengobatan serupa berhasil pada sebagian besar tumor padat.
“Menyembuhkan tumor padat bukanlah hal mudah, tetapi penelitian ini memecahkan satu bagian dari teka-teki tersebut,” kata Sadelain, yang juga merupakan Profesor Kedokteran Herbert dan Florence Irving di Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, dalam sebuah siaran pers.
Terapi sel CAR-T telah mengubah perawatan untuk leukemia dan limfoma tertentu dengan memprogram ulang sel T pasien sendiri untuk mengenali molekul spesifik pada sel kanker dan menyerangnya. Kanker darah tersebut merupakan target yang relatif mudah karena hampir setiap sel ganas dilapisi dengan penanda yang sama, seperti CD19, sehingga mudah ditemukan oleh sel T yang telah direkayasa.
Tumor padat jauh lebih rumit. Sel kanker dalam tumor yang sama dapat terlihat sangat berbeda satu sama lain, dan jarang sekali memiliki penanda tunggal yang melimpah yang dapat berfungsi sebagai sasaran yang andal untuk terapi.
“Beberapa molekul telah diidentifikasi yang ditemukan pada 25%, 50%, atau 75% sel tumor,” tambah Sadelain.
Jika suatu terapi hanya mengenali sel-sel dengan tingkat target yang tinggi, banyak sel kanker dapat lolos, bertahan hidup dari pengobatan, dan akhirnya menyebabkan tumor kambuh. Untuk benar-benar menyembuhkan tumor padat, dokter membutuhkan cara untuk melacak bahkan sel-sel ganas yang paling langka dan sulit ditemukan.
Tim Columbia memfokuskan perhatian pada molekul yang disebut CD70. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa CD70 muncul pada beberapa sel dalam berbagai tumor padat, tetapi pada tingkat yang tidak konsisten. Hal itu membuatnya tampak seperti kandidat yang kurang tepat untuk terapi sel, yang biasanya membutuhkan sinyal yang kuat dan jelas untuk dapat ditargetkan.
Penulis utama studi ini, Sophie Hanina, seorang ilmuwan peneliti di CICET, menduga bahwa penelitian sebelumnya telah meremehkan seberapa luas CD70 muncul pada sel tumor. Dia mengembangkan metode yang lebih sensitif untuk mendeteksi molekul tersebut dan menemukan bahwa meskipun kadar CD70 sangat bervariasi dari sel ke sel, setiap sel kanker dalam tumor yang dia teliti membawa setidaknya beberapa salinan di permukaannya.
Penemuan itu mengubah perspektif CD70 sebagai "penanda lokasi" yang berpotensi ampuh untuk terapi — jika sel-sel imun dapat dibuat cukup sensitif untuk mendeteksinya meskipun hanya hadir dalam jumlah yang sangat kecil.
Sel CAR-T konvensional tidak dirancang untuk tingkat kehalusan seperti itu. Mereka biasanya membutuhkan kepadatan target yang tinggi pada permukaan sel untuk menempel dan aktif. Ketika Hanina menguji sel CAR-T yang ditargetkan CD70 terhadap tumor padat di laboratorium, sel-sel tersebut hanya mengenali dan membunuh sel-sel dengan CD70 yang melimpah, meninggalkan sel-sel dengan kadar yang lebih rendah.
Untuk mengatasi keterbatasan tersebut, Hanina beralih ke sel HIT, platform generasi berikutnya yang sedang dikembangkan di laboratorium Sadelain. Sel HIT dirancang untuk menggabungkan penargetan terprogram dari sel CAR-T dengan sensitivitas alami sel T yang tidak dimodifikasi, memungkinkan mereka untuk merespons sejumlah kecil molekul target.
Dalam percobaan pada tikus, sel HIT yang direkayasa untuk mengenali CD70 sepenuhnya memberantas tumor pankreas, ginjal, dan ovarium. Sebaliknya, sel CAR-T tradisional yang ditargetkan pada CD70 hanya membersihkan sebagian kanker, mencerminkan respons yang tidak lengkap yang terlihat dalam upaya sebelumnya untuk menggunakan CD70 sebagai target pada pasien.
Sel-sel HIT juga tampak tidak merusak jaringan sehat pada tikus. Sebagian besar sel normal dalam tubuh tidak mengekspresikan CD70, sehingga sel-sel hasil rekayasa genetika tersebut memiliki sedikit alasan untuk menyerang target yang bukan kanker, sebuah pertimbangan keamanan penting untuk terapi manusia di masa mendatang.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa masalah pada pendekatan yang berfokus pada CD70 sebelumnya bukanlah targetnya sendiri, melainkan ketidakmampuan sel CAR-T standar untuk mendeteksinya ketika kadarnya rendah. Dengan meningkatkan sensitivitas, sel HIT secara efektif mendefinisikan ulang tumor mana yang dapat dianggap "positif CD70" dan karenanya dapat ditargetkan.
Penelitian ini juga menunjukkan tantangan yang lebih luas di bidang ini. Banyak tumor padat kemungkinan membawa penanda yang berguna pada kepadatan rendah, tetapi alat yang ada saat ini tidak dapat mendeteksinya dengan cukup baik untuk memanfaatkannya. Terapi sel yang lebih sensitif dapat membuka berbagai target yang lebih luas di berbagai jenis kanker.
Hanina dan Sadelain kini bersiap untuk memindahkan sel CD70 HIT mereka ke uji klinis tahap awal di Columbia University Irving Medical Center, dimulai dengan pasien yang menderita kanker ovarium dan kanker lain yang mengekspresikan CD70. Tim tersebut mencatat bahwa CD70 hadir, sampai batas tertentu, di hampir 20 jenis kanker, termasuk tumor yang terkenal sulit diobati seperti glioblastoma dan adenokarsinoma pankreas.
Jika pendekatan ini terbukti aman dan efektif pada manusia, hal ini dapat menawarkan pilihan baru bagi pasien yang tumornya memiliki sedikit kerentanan lain. Pendekatan ini juga dapat berfungsi sebagai templat untuk mendesain sel HIT terhadap target tingkat rendah tambahan pada kanker lainnya.
“Studi menunjukkan bahwa lolosnya sel kanker yang tidak terdeteksi merupakan hambatan utama keberhasilan terapi dengan terapi CAR-T konvensional,” tambah Hanina. “Kami berharap sel HIT yang diarahkan ke CD70 kami dapat membantu kami menemukan cara untuk memberantas seluruh tumor.”
Untuk saat ini, temuan tersebut terbatas pada model hewan, dan masih banyak pertanyaan yang belum terjawab tentang bagaimana sel HIT akan berperilaku dalam lingkungan kompleks tumor manusia. Kanker padat membangun penghalang fisik dan kimia yang dapat melemahkan atau memblokir sel imun, bahkan ketika sel-sel tersebut dapat mengenali targetnya.
Namun demikian, dengan menunjukkan bahwa dimungkinkan untuk merekayasa sel T yang cukup sensitif untuk melacak penanda yang halus namun tersebar luas seperti CD70 dan membersihkan tumor pada tikus, tim Columbia telah mengambil langkah penting menuju menjadikan terapi sel sebagai senjata yang realistis melawan kanker padat, bukan hanya kanker darah.