Orang yang tinggal di dataran tinggi telah lama dikenal memiliki tingkat diabetes yang lebih rendah. Sebuah studi baru menjelaskan alasannya, dengan menunjukkan sel darah merah sebagai penyerap gula yang ampuh dan mengisyaratkan kelas obat diabetes baru.
Orang yang tinggal di daerah pegunungan dengan udara tipis memiliki keuntungan kesehatan yang mengejutkan: mereka cenderung lebih kecil kemungkinannya untuk terkena diabetes dibandingkan orang yang tinggal di permukaan laut. Sebuah studi baru dari Gladstone Institutes di San Francisco mungkin akhirnya menjelaskan mengapa — dan studi ini menunjuk pada faktor tak terduga dalam pengendalian gula darah.
Para peneliti melaporkan bahwa dalam kondisi kekurangan oksigen, seperti yang ditemukan di dataran tinggi, sel darah merah mengubah cara kerjanya dan mulai menyerap glukosa dari aliran darah. Hal itu tidak hanya membantu mereka mengantarkan oksigen lebih efisien ke seluruh tubuh, tetapi juga menurunkan kadar gula darah dalam prosesnya.
Pekerjaan, diterbitkan dalam jurnal Sel MetabolismeHal ini menunjukkan bahwa sel darah merah bertindak sebagai semacam penyerap gula tersembunyi ketika oksigen langka. Seiring waktu, efek tersebut dapat membantu melindungi terhadap diabetes, penyakit kronis yang menyerang ratusan juta orang di seluruh dunia.
Penulis senior Isha Jain, seorang peneliti Gladstone, peneliti inti di Arc Institute dan profesor biokimia di UC San Francisco, telah menghabiskan bertahun-tahun mempelajari bagaimana kadar oksigen rendah — suatu kondisi yang dikenal sebagai hipoksia — mengubah metabolisme tubuh. Eksperimen sebelumnya pada tikus mengisyaratkan bahwa sesuatu yang tidak biasa sedang terjadi.
Ketika tikus ditempatkan di udara dengan kadar oksigen rendah, kadar gula darah mereka turun tajam. Setelah makan, mereka membersihkan glukosa dari darah mereka jauh lebih cepat daripada biasanya, suatu pola yang dikaitkan dengan risiko diabetes yang lebih rendah. Tetapi ketika tim Jain menggunakan alat pencitraan untuk melacak ke mana gula itu pergi, organ-organ yang biasanya terlibat tidak sesuai.
Penulis utama Yolanda Martí-Mateos, seorang peneliti pascadoktoral di laboratorium Jain, mengingat betapa membingungkannya data awal tersebut.
“Ketika kami memberikan gula kepada tikus yang mengalami hipoksia, gula tersebut menghilang dari aliran darah mereka hampir seketika,” katanya dalam siaran pers. “Kami memeriksa otot, otak, hati—semua organ yang biasanya dicurigai—tetapi tidak ada satu pun di organ-organ ini yang dapat menjelaskan apa yang terjadi.”
Dengan menggunakan pendekatan pencitraan yang berbeda, para peneliti akhirnya menemukan tujuan yang hilang: sel darah merah. Sel-sel ini, yang paling dikenal karena membawa oksigen, telah lama dianggap memiliki metabolisme yang sederhana. Mereka tidak diharapkan menjadi pemain utama dalam bagaimana tubuh menggunakan gula.
Eksperimen baru tersebut menceritakan kisah yang berbeda. Dalam kondisi oksigen rendah, tikus menghasilkan lebih banyak sel darah merah, dan setiap sel tersebut menyerap lebih banyak glukosa daripada sel darah merah yang diproduksi dalam kondisi oksigen normal. Dengan kata lain, sel-sel itu sendiri menjadi "penyerap glukosa" yang ampuh, istilah yang digunakan para ilmuwan untuk jaringan yang menarik sejumlah besar gula dari peredaran darah.
Jain dan rekan-rekannya kemudian bekerja sama dengan para ahli sel darah merah Angelo D'Alessandro di University of Colorado Anschutz Medical Campus dan Allan Doctor di University of Maryland, untuk menggali detail molekuler.
Mereka menunjukkan bahwa dalam kondisi hipoksia, sel darah merah menggunakan glukosa tambahan untuk membuat molekul yang membantu mereka melepaskan oksigen lebih mudah ke jaringan. Adaptasi ini sangat penting ketika oksigen langka, seperti di dataran tinggi atau pada penyakit tertentu. Keuntungannya adalah, saat mereka melakukan ini, sel-sel tersebut juga menurunkan kadar gula darah.
Besarnya dampak tersebut di luar dugaan.
“Yang paling mengejutkan saya adalah besarnya efek tersebut,” kata D'Alessandro dalam siaran pers. “Sel darah merah biasanya dianggap sebagai pembawa oksigen pasif. Namun, kami menemukan bahwa sel darah merah dapat menyumbang sebagian besar konsumsi glukosa seluruh tubuh, terutama dalam kondisi hipoksia.”
Temuan ini menepis asumsi lama tentang bagaimana tubuh mengelola glukosa.
“Sel darah merah mewakili kompartemen tersembunyi dari metabolisme glukosa yang belum dipahami hingga saat ini,” tambah Jain. “Penemuan ini dapat membuka cara berpikir yang sepenuhnya baru tentang pengendalian gula darah.”
Untuk melihat seberapa tahan lama efek tersebut, para ilmuwan mengikuti tikus setelah mereka dikembalikan dari kondisi kekurangan oksigen ke udara normal. Manfaat hipoksia kronis — kontrol gula darah yang lebih baik dan peningkatan penyerapan glukosa — bertahan selama berminggu-minggu hingga berbulan-bulan, menunjukkan bahwa adaptasi tubuh bukanlah sesuatu yang sementara.
Tim tersebut kemudian menguji apakah mereka dapat meniru biologi dataran tinggi dengan pil, bukan gunung. Mereka beralih ke HypoxyStat, obat yang baru-baru ini dikembangkan di laboratorium Jain untuk menciptakan kembali beberapa efek udara dengan kadar oksigen rendah.
HypoxyStat bekerja dengan membuat hemoglobin, protein pembawa oksigen dalam sel darah merah, mengikat oksigen lebih kuat. Itu berarti lebih sedikit oksigen yang mencapai jaringan, sehingga tubuh tertipu dan bertindak seolah-olah berada di ketinggian.
Pada model tikus diabetes, HypoxyStat tidak hanya sekadar mendorong kadar gula darah ke arah yang benar. Menurut penelitian tersebut, obat ini sepenuhnya membalikkan kadar gula darah tinggi dan bahkan bekerja lebih baik daripada obat diabetes yang sudah ada pada hewan-hewan tersebut.
Jain mencatat bahwa ini adalah uji coba awal namun penting terhadap obat tersebut di luar tujuan aslinya.
“Ini adalah salah satu penggunaan HypoxyStat pertama di luar penyakit mitokondria,” katanya. “Ini membuka pintu untuk memikirkan pengobatan diabetes dengan cara yang fundamentally berbeda—dengan merekrut sel darah merah sebagai penampung glukosa.”
Jika pendekatan ini terbukti benar dalam studi lebih lanjut dan akhirnya pada manusia, hal ini dapat mewakili kelas baru terapi diabetes yang memanfaatkan sistem penginderaan oksigen dan sel darah merah tubuh sendiri, alih-alih hanya menargetkan pankreas atau hati saja.
Selain diabetes, para peneliti mengatakan penemuan ini dapat berdampak pada ilmu olahraga dan perawatan trauma. Dalam olahraga intensif atau setelah cedera serius, kadar oksigen dalam jaringan dapat menurun, dan jumlah sel darah merah serta metabolisme dapat berubah. Memahami bagaimana perubahan tersebut memengaruhi ketersediaan glukosa dan kinerja otot dapat membantu dokter mengelola pemulihan dengan lebih baik dan atlet mengoptimalkan pelatihan.
Untuk saat ini, penelitian ini menambahkan babak baru pada kisah tentang bagaimana tubuh beradaptasi dengan kehidupan dengan oksigen yang lebih sedikit — dan bagaimana adaptasi tersebut dapat dimanfaatkan untuk melawan penyakit.
Jain menekankan bahwa masih banyak pertanyaan yang belum terjawab.
“Ini baru permulaan,” katanya. “Masih banyak yang perlu dipelajari tentang bagaimana seluruh tubuh beradaptasi terhadap perubahan oksigen, dan bagaimana kita dapat memanfaatkan mekanisme ini untuk mengobati berbagai kondisi.”
Sumber: Lembaga Gladstone