Para peneliti di MD Anderson telah mengidentifikasi protein penekan tumor yang dinonaktifkan oleh kelebihan glutamin pada kanker kepala dan leher, sehingga melemahkan respons imun. Memblokir metabolisme glutamin mengembalikan aktivitas imun pada model praklinis, menunjukkan cara baru untuk membantu tumor resisten merespons pengobatan.
Menurut penelitian baru dari The University of Texas MD Anderson Cancer Center, protein yang membantu sistem kekebalan tubuh mendeteksi dan menyerang sel kanker dapat dinonaktifkan oleh nutrisi umum yang ada di sekitar tumor.
Dalam model praklinis kanker kepala dan leher, para ilmuwan menemukan bahwa kadar glutamin yang tinggi, yaitu asam amino yang memicu pertumbuhan sel, dapat membungkam protein penekan tumor yang disebut BATF2. Ketika BATF2 dinonaktifkan, kemampuan sistem kekebalan tubuh untuk mengenali dan melawan tumor melemah.
Pekerjaan, diterbitkan Sebuah penelitian yang diterbitkan di Nature Communications dan dipimpin oleh Yu Leo Lei, seorang profesor madya di departemen Bedah Kepala dan Leher, Biologi Kanker, dan Patologi Molekuler Translasi, menunjukkan potensi strategi baru: menargetkan metabolisme glutamin untuk membangkitkan kembali pertahanan imun pada tumor yang sulit diobati.
Lei menjelaskan bahwa para peneliti mulai melihat melampaui gen penekan tumor klasik yang rusak secara langsung akibat mutasi.
“Gen penekan tumor kanonik sering bermutasi atau hilang pada tingkat genetik. Bukti yang muncul menyoroti pentingnya jenis penekan tumor baru yang tidak sering bermutasi tetapi dihambat secara epigenetik oleh isyarat metabolik unik di lingkungan mikro tumor,” katanya dalam siaran pers.
BATF2 termasuk dalam kategori yang lebih baru ini. Alih-alih bermutasi secara umum, BATF2 dapat dibungkam secara epigenetik, yang berarti aktivitasnya dimatikan tanpa mengubah urutan DNA yang mendasarinya. Pemicunya, menurut penelitian ini, adalah lingkungan metabolisme di sekitar tumor, terutama kelimpahan glutamin.
BATF2 biasanya membantu mengoordinasikan pengawasan imun anti-tumor. Protein ini diekspresikan secara tinggi pada sel epitel, yang melapisi permukaan seperti mulut dan tenggorokan, dan pada sel myeloid, sekelompok sel imun. Protein ini dapat secara langsung mengaktifkan jalur STING, bagian penting dari sistem imun bawaan tubuh yang memicu produksi interferon Tipe I. Molekul sinyal ini membantu merekrut dan mengaktifkan sel T, yang kemudian dapat menyerang sel kanker.
Dalam sampel tumor pasien, para peneliti menemukan bahwa tingkat BATF2 yang lebih tinggi sangat terkait dengan interferon yang lebih kuat dan apa yang disebut tanda imun Th1, keduanya merupakan tanda respons imun aktif yang melawan tumor. Dengan kata lain, ketika BATF2 melimpah, sistem kekebalan tubuh lebih mungkin terlibat dalam melawan kanker.
Namun, banyak kanker, termasuk tumor kepala dan leher, resistan terhadap terapi yang mencoba menstimulasi jalur STING. Penelitian terbaru dalam biologi kanker menunjukkan bahwa metabolisme di dalam dan di sekitar tumor dapat membentuk kembali aktivitas gen melalui perubahan epigenetik, yang berpotensi menjelaskan sebagian dari resistensi ini.
Tim MD Anderson berfokus pada glutamin, nutrisi yang sering dikonsumsi dalam jumlah besar oleh sel kanker yang membelah dengan cepat. Mereka mengamati bahwa gen BATF2 dan gen terkait interferon cenderung rendah ketika gen yang terlibat dalam metabolisme glutamin tinggi, yang mengindikasikan adanya hubungan terbalik.
Dalam lima model praklinis kanker kepala dan leher, para peneliti menguji apa yang terjadi ketika tumor terpapar lingkungan yang kaya glutamin. Mereka menemukan bahwa kelebihan glutamin menyebabkan pembungkaman epigenetik gen BATF2. Ketika kadar BATF2 menurun, produksi interferon turun, konsumsi oksigen oleh sel kanker meningkat, dan tumor lebih mampu tumbuh dan menghindari deteksi kekebalan tubuh.
Tim tersebut kemudian membalikkan eksperimen. Ketika mereka menggunakan obat-obatan untuk menghambat metabolisme glutamin, produksi interferon secara signifikan pulih. Sel kanker menjadi lebih sensitif terhadap obat-obatan yang menargetkan jalur STING, dan respons imun antitumor secara keseluruhan meningkat pada model ini.
Temuan ini menyoroti cara berpikir baru tentang penekan tumor dalam konteks imunoterapi.
“Studi ini mengkarakterisasi penekan tumor kanker mulut baru yang mendorong pengawasan imun tetapi dihambat oleh kadar glutamin yang tinggi,” tambah Lei.
Bagi pasien dengan kanker kepala dan leher, yang sulit diobati dan sering kambuh, penelitian ini menyarankan pendekatan masa depan yang mungkin: mengendalikan kadar glutamin atau menghambat metabolismenya untuk meningkatkan aktivitas BATF2 di lingkungan mikro tumor. Hal itu, pada gilirannya, dapat memperkuat respons imun dan membantu tumor yang sebelumnya resistan terhadap pengobatan yang menargetkan STING menjadi lebih responsif.
Penelitian ini masih dalam tahap praklinis, artinya telah diuji di laboratorium dan model hewan, belum dalam uji klinis pada manusia. Diperlukan lebih banyak penelitian untuk menentukan apakah obat penghambat glutamin aman dan efektif pada penderita kanker kepala dan leher, bagaimana cara terbaik untuk menggabungkannya dengan terapi yang sudah ada, dan pasien mana yang paling mungkin mendapatkan manfaat.
Selain satu jenis kanker, penelitian ini menambah bukti yang semakin banyak bahwa nutrisi di sekitar tumor dapat membentuk bagaimana gen diaktifkan dan dinonaktifkan, serta bagaimana sistem kekebalan tubuh berperilaku. Seiring para ilmuwan terus memetakan hubungan ini, mereka berharap dapat merancang pengobatan yang lebih dari sekadar menyerang sel kanker secara langsung. Tujuannya adalah untuk mengubah lingkungan tumor itu sendiri sehingga pertahanan tubuh dapat bekerja lebih efektif.